Une seule piqûre au lieu de plusieurs semaines en laboratoire : le pari des nanoparticules contre le cancer + test

• Un médicament qui peut coûter le prix d'un appartement
• Pourquoi cela prend des semaines
• L'idée : l'usine se déplace vers le patient
• Ce que contient la nanoparticule
• Ce qu'a montré l'expérience
• Ce que cela change, et ce que l'on ignore encore
• En résumé
• Cinq questions : penses-tu comme un concepteur de médicaments ? (test)

⇑Un médicament qui peut coûter le prix d'un appartement

Le sigle CAR-T désigne une immunothérapie qui ne s'attaque pas directement à la tumeur : elle reprogramme le système de défense du patient. On prélève ses lymphocytes T, les cellules chargées de repérer et d'éliminer ce qui n'a rien à faire dans l'organisme, et on leur ajoute un récepteur artificiel — le fameux CAR — qui leur apprend à reconnaître un marqueur présent à la surface des cellules cancéreuses.

Le résultat relève de la médecine sur mesure, et la facture suit : jusqu'à 300 000 euros pour un seul traitement. Ce chiffre n'a rien d'un caprice de laboratoire. Il vient de la manière dont le médicament est fabriqué : non pas en série, comme un comprimé, mais patient par patient.

⇑Pourquoi cela prend des semaines

Le parcours d'une dose conventionnelle ressemble moins à une production pharmaceutique qu'à un aller-retour logistique entre l'hôpital et un site de haute technologie :

• prélèvement des lymphocytes T chez le patient ;
• modification génétique de ces cellules à l'aide de virus ;
• culture pendant plusieurs semaines dans un centre spécialisé ;
• réinjection des cellules dans l'organisme.

«La thérapie CAR-T conventionnelle consiste à prélever les lymphocytes T du patient, à les modifier à l'aide de virus, puis à les cultiver pendant plusieurs semaines dans des installations spécialisées avant de les réinjecter dans l'organisme», explique Raymond Schiffelers, vice-président chargé de la recherche et du développement précliniques chez NanoCell Therapeutics et enseignant en nanomédecine à l'université d'Utrecht. Chacune de ces étapes réclame des salles blanches, du personnel qualifié et du temps.

⇑L'idée : l'usine se déplace vers le patient

L'équipe du projet NANO-ENGINE, coordonné par l'université d'Utrecht aux Pays-Bas et financé par le Conseil européen de l'innovation (CEI), a posé la question autrement. Plutôt que d'accélérer chacune de ces étapes, elle a cherché à en supprimer une entière : la fabrication hors du corps.

«Nous voulions établir la preuve de concept d'une plateforme à ADN de première génération, non virale, capable de reprogrammer directement les lymphocytes T dans l'organisme après une seule injection d'une nanoparticule ciblée prête à l'emploi», résume Raymond Schiffelers. Autrement dit : un produit standard, sorti d'un stock, qui se charge lui-même de la partie confiée jusqu'ici au laboratoire.

⇑Ce que contient la nanoparticule

Le véhicule ne sort pas de nulle part. C'est une nanoparticule lipidique, cousine de celles qui transportaient l'ARNm des vaccins contre la COVID-19. À l'intérieur, en revanche, pas d'ARNm : des minicercles d'ADN codant le récepteur CAR, accompagnés d'une transposase surnommée «Belle au bois dormant».

Cette enzyme joue le rôle que tenaient les virus : elle insère le gène de façon durable dans la cellule. Le récepteur se maintient donc plus longtemps qu'avec une approche à ARNm, où l'effet s'estompe avec la molécule. À la surface de la particule, des ligands reconnaissent les marqueurs des lymphocytes T, pour que le contenu arrive dans les bonnes cellules et pas ailleurs.

⇑Ce qu'a montré l'expérience

Les résultats, publiés dans la revue «Journal for ImmunoTherapy of Cancer», portent sur un modèle de leucémie. Une dose intraveineuse unique a suffi.

«Nous avons démontré qu'une seule injection intraveineuse de cette nanoparticule ciblée génère des cellules CAR-T fonctionnelles in vivo, contrôle la croissance tumorale et allonge considérablement la survie dans un modèle de leucémie, le tout à des doses bien inférieures à celles utilisées dans le cadre d'une approche par ARNm», indique Raymond Schiffelers. Des doses plus faibles, cela veut dire aussi moins de matière à produire — un argument qui compte autant en biologie qu'en comptabilité.

⇑Ce que cela change, et ce que l'on ignore encore

La plateforme est pensée comme un système modulaire : changer de cible revient, en principe, à changer la séquence embarquée. L'équipe évoque des applications aux maladies auto-immunes et aux tumeurs solides, et poursuit le travail dans le projet NANOCAR ainsi que dans une bourse ERC Advanced Grant, le passage à l'application clinique en ligne de mire.

Il faut toutefois être clair : on parle ici d'un stade de recherche, pas d'un traitement disponible. Le budget total du projet s'élève à 2 988 377,95 euros, dont 2 988 377,70 euros de contribution de l'UE — de quoi mener une preuve de concept, pas de quoi remplir les pharmacies.

Pour un étudiant, l'histoire vaut surtout par ce qu'elle exige : de la chimie pour la particule, de la biologie moléculaire pour le gène et l'enzyme, de la médecine pour le modèle de maladie, de l'ingénierie des matériaux pour que l'ensemble tienne debout. Aucune de ces disciplines ne suffit seule.

⇑En résumé

NANO-ENGINE ne cherche pas à rendre la thérapie CAR-T plus rapide : il essaie de supprimer l'étape qui la rend lente et chère. Une injection à la place de plusieurs semaines de culture, une enzyme à la place d'un virus, un produit de stock à la place d'une fabrication sur mesure. La démonstration en laboratoire est là ; la suite reste à écrire.

⇑Cinq questions : penses-tu comme un concepteur de médicaments ? (test)